Klinik literatür, spinal müsküler atrofinin insidans ve prevalansının geniş bir yelpazede olduğunu göstermektedir; Amerika Birleşik Devletleri'nde tahmini spinal müsküler atrofi insidansı 100.000 canlı doğum başına 8,5 ila 10,3'tür.2-4

Avrupa'da ise yıllık insidans ülkeye ve tipe göre büyük ölçüde farklılık göstermektedir; 100.000 canlı doğum başına küresel yıllık insidans tip I için 3,5 ila 7,1, Tip II için 1,0 ila 5,3 ve tip III için 1,5 ila 4,6 olarak seyretmiştir.15

Spinal müsküler atrofisi olan çocuklarda, spinal korddaki motor nöronların dejenerasyonu iskelet kaslarında atrofiye ve genellikle ekstremiteleri içeren güçsüzlüğe neden olur. Bulbar kaslar ve solunum kasları daha değişken şekilde etkilenir.1,2

Spinal kordda yer alan alt motor nöronlar, merkezi sinir sisteminin (MSS) motor fonksiyonunda yer alan önemli hücrelerdir5

Zihinsel becerinin spinal müsküler atrofiden etkilendiği görülmemiştir. Spinal müsküler atrofisi olan çocukların tanıda genellikle genel güçsüzlükle kontrast oluşturan canlı ve uyanık bir ifadeye sahip oldukları belirtilmiştir.2

Spinal müsküler atrofinin altında yatan genetik eksiklik iyi bir şekilde karakterize edilmiştir

Survival motor nöron 1 (SMN1) geninin rolü, spinal kordda yüksek seviyede ifade edilen ve motor nöron sağkalımı için gerekli olan SMN proteinini üretmektir1,3

Spinal müsküler atrofide, SMN1'in homozigot mutasyonları veya delesyonları SMN proteininde eksikliğe ve dolayısıyla spinal korddaki motor nöronların dejenerasyonuna neden olur.6,8

Spinal müsküler atrofisi olanlar dahil olmak üzere hemen hemen tüm insanlarda ikinci, neredeyse SMN1 geninin kopyası olan, survival motor nöron 2 (SMN2) olarak bilinen bir gen bulunur2,9

  • SMN2, genomik sekans bakımından SMN1 ile neredeyse aynıdır; sadece 5 nükleotid farklıdır6
  • Ancak SMN2'nin 6. konumundaki C-T nükleotid farkı ekzonik birleştirme baskılayıcı (Exonic splicing suppressor, ESS) oluşturarak transkripsiyon sırasında ekzon 7'nin atlanmasına neden olur2
  • Bu durum, SMN2'nin kesik, fonksiyonel olmayan ve hızla bozulan bir SMN proteini üretmesiyle sonuçlanır.2

SMN2 transkriptlerinin yaklaşık %10'u tam boy SMN proteiniyle sonuçlanarak hastalara MSS'deki spinal motor nöronların sağkalımını sağlamak için yetersiz miktarda SMN proteini sağlar.2

SMN2 geni kopya sayısı, spinal müsküler atrofinin şiddetiyle ters ilişkilidir

SMN2 'nin kopya sayısı, spinal müsküler atrofisi olan hastalarda değişkendir ve daha yüksek SMN2 kopya sayısı daha düşük şiddette hastalıkla ilişkilendirilir2 :

  • Spinal müsküler atrofisi olan kişilerin %95'inden fazlası SMN2'nin en az 1 kopyası bulunur
  • Tip I spinal müsküler atrofisi olan kişilerin yaklaşık %80'i 1 veya 2 SMN2 kopyasına sahiptir
  • Tip II spinal müsküler atrofisi olan kişilerin yaklaşık %82'si 3 SMN2 kopyasına sahiptir
  • Tip III spinal müsküler atrofisi olan kişilerin yaklaşık %96'sı 3 veya 4 SMN2 kopyasına sahiptir

SMN2 kopya sayısı hastalığın şiddetiyle ilişkilidir ancak belirleyici bir faktör değildir ve bakım kararları sadece kopya sayısına göre verilmemelidir10,11

  • Spinal müsküler atrofi vakalarında, SMN2 kopya sayısı başlangıç yaşı ve fonksiyonel becerilere kıyasla prognozda daha az belirleyicidir12,13
  • SMN2'ye ek olarak, Plastin-3 protein seviyeleri dahil olmak üzere hastalığın şiddetine dair başka genetik düzenleyiciler mevcuttur11

REFERANSLAR

1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133. 2. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015. 3. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Arch Neurol. 2011;68(8):979-984. 4. Data on file. Biogen Inc, Cambridge, MA. 5. Islander G. Anesthesia and spinal muscular atrophy. Paediatr Anaesth. 2013;23(9):804-816. 6. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165. 7. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(1):15-29. 8. Genetics Home Reference. SMN1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Published 20 April 2016. Accessed 25 April 2016. 9. Swoboda KJ. Romancing the spliceosome to fight spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2014;371(18):1752-1754. 10. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Accessed 10 May 2016. 11. Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7. 12. Prior TW, Krainer AR, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-413. 13. Burnett BG, Crawford TO, Sumner CJ. Emerging treatment options for spinal muscular atrophy. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(2):90-101. 14. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron. 2005;48(6):885-896. 15. Jones C. PP09.1 – 2352: Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015, 19, Supp 1: S64–S65.

Bu web sitesinde yer alan kişiler, Biogen tarafından desteklenen Together in SMA'nın birer parçasıdır.
Biogen, bu kişilerin harcadığı zaman ve sağladıkları içerik katkılarını karşılamaktadır.

Hastalığın şiddetini düzenlemedeki potansiyel rolünden dolayı, SMN2 araştırma amaçlı tedavilerin hedefidir14

Klinik çalışmalara göz atın

Son güncelleme tarihi Ağustos 2019